Lorenzo de' Medici, "ago della bilancia" della politica italiana, è scomparso da 25 anni. All'orizzonte si stanno affacciando Francesco I di Valois, Enrico VIII Tudor e Carlo di Gand, un Asburgo, che vanta ascendenze in ogni casata del vecchio Continente. Carlo è un diciassettenne timido, mistico, introverso che si trova a sedere sul trono di Spagna dopo la morte del nonno Ferdinando Il Cattolico e sullo scranno del Sacro Romano Impero grazie ai Grandi Elettori della Bolla d'Oro. Accanto a lui una giovane borgognona con la quale ha traversato la fanciullezza e che ora ama profondamente. Il figlio di "Giovanna la pazza" entrerà a pieno titolo nella politica europea mentre lei, Hippolyte, avrà un'esistenza avventurosa accanto ai figli di Vanna de'Bardi che tanto s'era spesa per far salva la vita del Magnifico durante la Congiura dei Pazzi. Il destino dei protagonisti percorrerà i tumultuosi quaranta anni di potere di Carlo V che dovrà misurarsi con l'ostilità del Re di Francia, con Lutero e i Papi della famiglia Medici. L'ultimo dei quali Clemente VII lo condurrà verso il "Sacco" di Roma, la più scellerata conquista della città dei Cesari.